Tratamento inovador contra o câncer interrompe o crescimento do tumor sem prejudicar as células saudáveis

O tratamento potencial está agora avançando para seu primeiro ensaio clínico em humanos. Se for comprovado que é seguro e eficaz, poderá tornar-se uma forma de tratar uma ampla gama de cancros, ao mesmo tempo que minimiza os danos às células saudáveis.

O gene RAS desempenha um papel importante no controlo da forma como as células crescem e se dividem, mas mutações neste gene ocorrem em aproximadamente um em cada cinco cancros. Quando mutado, o RAS fica permanentemente ativo, enviando constantemente sinais que estimulam o crescimento e a proliferação das células.

Dentro da célula, o RAS fica na membrana e atua como um sinal de iniciação em uma cadeia de processos de desenvolvimento. Desligar completamente o RAS ou as enzimas que ele regula tem se mostrado difícil porque essas mesmas vias são essenciais para o funcionamento normal das células. Uma das enzimas ligadas ao RAS, chamada PI3K, ajuda a insulina a regular o açúcar no sangue. A inibição completa da PI3K pode levar a efeitos colaterais como hiperglicemia.

Em seu estudo, publicado em 9 de outubro CiênciaA equipe combinou a triagem química com testes biológicos para identificar compostos que bloqueiam a interação de RAS e PI3K, deixando intacta a função celular normal.

Pesquisadores da Vividion Therapeutics identificaram um conjunto de pequenas moléculas que se fixam permanentemente à superfície do PI3K perto de onde o RAS normalmente se liga. Usando um ensaio desenvolvido pelos pesquisadores de Crick, eles confirmaram que esses compostos bloquearam com sucesso a interação RAS-PI3K, mas permitiram que o PI3K desempenhasse suas outras funções, incluindo aquelas relacionadas à sinalização da insulina.

O grupo de Crick na Vivid e seus colaboradores testaram um dos compostos em camundongos com tumores pulmonares mutantes RAS. O tratamento interrompeu o crescimento do tumor e os pesquisadores não encontraram níveis elevados de açúcar no sangue.

Em seguida, eles tentaram combinar o novo composto com um ou dois medicamentos adicionais que tinham como alvo enzimas na mesma via. Juntos, os tratamentos produziram uma supressão tumoral mais forte e duradoura do que qualquer medicamento usado isoladamente.

Os cientistas testaram a combinação em ratos com tumores portadores de mutações no HER2, outro gene associado ao cancro, que é frequentemente sobreativado no cancro da mama e está ligado ao PI3K. Embora o efeito não dependesse do RAS, o crescimento do tumor foi novamente interrompido. A descoberta sugere que o novo composto pode ajudar a prevenir o crescimento de uma ampla gama de cancros.

A droga entrou agora em seu primeiro ensaio clínico em humanos para testar a segurança e os efeitos colaterais em pessoas com mutações RAS e HER2. O ensaio também avaliará se o tratamento potencial é mais eficaz em combinação com outros medicamentos direcionados ao EAR.

Julian Downward, principal líder da equipe do Laboratório de Biologia Oncogênica em Crick, disse: “Como o gene RAS sofre mutação em muitos tipos diferentes de câncer, temos investigado como impedir que ele interaja com as vias de crescimento celular há anos, mas os efeitos colaterais têm dificultado o desenvolvimento de tratamentos.

“Nosso esforço colaborativo superou esse desafio visando especificamente a interação PI3K e RAS, liberando o PI3K para se ligar a seus outros alvos. É emocionante ver o início desses ensaios clínicos, destacando o poder da compreensão da química e da biologia básica.”

“Esta descoberta é um grande exemplo de como abordagens inovadoras podem abrir formas completamente novas de combater o cancro”, disse Matt Patricelli, Diretor Científico da Vividion. “Ao projetar moléculas que bloqueiam o acoplamento de RAS e PI3K, descobrimos uma maneira de direcionar seletivamente um sinal chave de crescimento do câncer, permitindo ao mesmo tempo que os processos celulares saudáveis ​​continuem. É incrivelmente gratificante ver esta ciência avançando agora na clínica.”