A evolução oculta torna o esperma dos homens mais vulnerável à medida que envelhecem

Em um estudo marcante publicado em 8 de outubro NaturezaCientistas do estudo TwinsUK do Wellcome Sanger Institute e do King’s College London mapearam como as mutações prejudiciais no DNA se acumulam em todo o genoma do esperma à medida que os homens envelhecem.

Os resultados abrem novos caminhos para estudar como os fatores ambientais e de estilo de vida podem afetar a saúde genética das gerações futuras.

Em tecidos em constante renovação, as mutações (alterações no DNA) podem dar uma vantagem a algumas células, permitindo-lhes multiplicar-se mais rapidamente do que outras. Esses grupos de células “clonais” idênticas então se expandem e eventualmente superam em número seus vizinhos. Embora a maioria das mutações nas células normais do corpo (como órgãos, tecido conjuntivo e ossos) não sejam transmitidas às crianças, as mutações nos espermatozoides e nos óvulos podem ser herdadas. No entanto, até recentemente, os cientistas não tinham ferramentas precisas para medir a intensidade de certas mutações nos espermatozoides.

Para resolver isso, a equipe usou NanoSeq¹Tecnologia de sequenciamento de DNA altamente precisa para analisar o esperma de 81 homens saudáveis ​​com idades entre 24 e 75 anos.^2,3 As amostras vieram da coorte TwinsUK, o maior registro de gêmeos adultos do Reino Unido, que forneceu uma população diversificada e bem documentada para comparação.

Os dados revelaram que cerca de 2% dos espermatozoides de homens com cerca de 30 anos apresentavam mutações causadoras de doenças. Esta taxa aumentou para 3-5 por cento entre homens com idades compreendidas entre os 43 e os 74 anos. Entre os participantes com 70 anos de idade, 4,5 por cento dos seus espermatozoides apresentavam mutações prejudiciais, mostrando uma ligação clara entre a idade e o risco genético para a descendência.

O aumento não se deve apenas ao acúmulo de erros aleatórios de DNA ao longo do tempo. Em vez disso, uma forma sutil de seleção natural dentro dos espermatozoides confere a algumas mutações uma vantagem reprodutiva, permitindo que se tornem mais comuns durante a espermatogênese.

Os investigadores identificaram 40 genes que parecem beneficiar deste processo, muitos dos quais têm sido associados a perturbações graves do desenvolvimento neurológico e a riscos hereditários de cancro em crianças. Embora se soubesse anteriormente que 13 destes genes estavam envolvidos, o novo estudo mostra que o fenómeno afecta muito mais genes ligados ao crescimento e desenvolvimento celular do que os cientistas pensavam.

Embora o número de espermatozoides portadores de mutações prejudiciais aumente com a idade, nem todas essas mutações levam à fertilização ou a uma gravidez saudável. Alguns podem impedir a fertilização ou o desenvolvimento fetal normal, enquanto outros podem causar aborto espontâneo. Mais estudos são necessários para determinar como o número crescente de mutações nos espermatozoides afeta os resultados de saúde das crianças.

Ao revelar como as mutações surgem e são selecionadas no esperma, os investigadores esperam refinar as avaliações dos riscos reprodutivos e compreender melhor como a genética, o estilo de vida e o ambiente interagem entre gerações.

Em estudo complementar, também publicado Natureza,⁴ Cientistas da Escola Médica de Harvard e do Instituto Sanger examinaram o mesmo fenómeno de um ângulo diferente, observando mutações que já tinham sido transmitidas às crianças, em vez de medidas diretamente no esperma. Ao analisar o ADN de mais de 54 mil pares de pais e filhos e de 800 mil indivíduos saudáveis, a equipa encontrou mais de 30 genes onde as mutações conferem competitividade aos espermatozoides, novamente ligadas a doenças raras do desenvolvimento e ao cancro, e conjuntos de genes sobrepostos. O estudo descobriu que estas mutações aumentam a taxa de mutação do esperma em cerca de 500 vezes, o que ajuda a explicar porque é que algumas doenças genéticas raras aparecem quando os pais não carregam as mutações no seu próprio ADN. Curiosamente, o estudo observa que, como estas mutações são comuns nos espermatozóides, alguns genes podem parecer causar uma associação de doença falso-positiva devido a uma taxa de mutação mais elevada do que uma associação de doença verdadeira. O trabalho destaca como a seleção natural dos espermatozoides é diretamente observada no DNA das crianças, afetando suas chances de herdar certas doenças genéticas.

O primeiro autor do Instituto Wellcome Sanger, Dr. Matthew Neville, disse: “Esperávamos encontrar alguma evidência de seleção para mutações nos espermatozoides. Ficamos surpresos com o quanto isso aumenta o número de espermatozoides que transportam espermatozoides associados a doenças graves”.

O professor Matt Hurls, diretor do Instituto Wellcome Sanger e coautor, disse: “Nossas descobertas revelam um risco genético oculto associado à idade paterna. Certas alterações no DNA não apenas sobrevivem, mas também se desenvolvem nos testículos, o que significa que os pais que concebem mais tarde na vida correm o risco de prejudicar inconscientemente os seus filhos”.

A professora Kerin Small, co-autora e diretora científica do estudo TwinsUK no King’s College London, disse: “Estamos extremamente gratos aos gêmeos que participaram deste estudo. Ao trabalhar com a equipe TwinsUK, seremos capazes de adicionar amostras longitudinais valiosas. À medida que a idade avança em indivíduos saudáveis, esta colaboração destaca o grande poder de base populacional para melhorar a nossa compreensão do desenvolvimento humano e da hereditariedade. Aliados.”

A autora sênior e líder do grupo do Wellcome Sanger Institute, Dra. Rachel Rahbari, disse: “Há uma suposição comum de que, como a linhagem germinativa tem uma baixa taxa de mutação, ela está bem conservada. Mas, na realidade, a linhagem germinativa masculina é um ambiente dinâmico onde a seleção natural favorece mutações prejudiciais, às vezes com consequências para a próxima geração.”

Esta pesquisa foi financiada em parte pela Wellcome. Uma lista completa dos financiadores pode ser encontrada nos Agradecimentos da publicação.

Notas

1. Lançado em 2021 pelo Instituto Wellcome Sanger, o sequenciamento de nanoratos (NanoSeq) é um método que permite estudar como ocorrem mutações genéticas em tecidos humanos. Este método reduz as taxas de erro para menos de cinco erros por bilhão de chamadas, muito inferiores às taxas convencionais de mutação somática.
2. Amostras de sangue foram coletadas para confirmar que as mutações estudadas nos espermatozóides estavam presentes apenas nos espermatozóides.
3. Os pesquisadores dividiram os dados em faixas etárias: 26 a 42 anos (homens mais jovens), 43 a 58 anos (meia-idade) e 59 a 74 anos (homens mais velhos).
4. Sanyao, S. e muitos outros. (2025) ‘Pontos críticos de mutação humana apontam para expansões clonais no esperma’. Natureza. DOI: 10.1038/s41586-025-09579-7
5. Em um estudo complementar (Lawson, A. e outros) Os pesquisadores do Sanger Institute estão usando o NanoSeq direcionado para detectar mutações latentes que ocorrem naturalmente no corpo, fornecendo informações sobre os estágios iniciais do desenvolvimento do câncer e o papel das mutações em várias doenças. A equipe colaborou com o estudo TwinsUK no King’s College London. Eles usaram NanoSeq direcionado para amostras de bochechas e sangue de mais de 1.000 voluntários para descobrir um rico cenário de mutações em tecidos saudáveis, que poderia ser usado para pesquisas futuras sobre envelhecimento e doenças. Target NanoSeq é o mesmo instrumento usado no estudo acima. DOI: 10.1038/s41586-025-09584-w